Datos de fase III de Kelun-Biotech en cáncer de pulmón: una eficacia más duradera refuerza la base para sustituir la quimioterapia en primera línea
En Lung06, sac-TMT combinado con pembrolizumab alcanzó una mediana de supervivencia libre de progresión de 15 meses, por encima de los 9–12 meses previstos por Goldman Sachs, y registró menos acontecimientos adversos graves que la combinación con quimioterapia. Goldman Sachs considera que los datos reducen el riesgo del desarrollo global, aunque la duración del seguimiento y la aplicabilidad de los datos chinos a la población mundial siguen siendo condiciones clave.
Fuente original：Goldman SachsPrimera publicación en Unhidea：Fecha de la fuente original：
Idea clave
El valor de Lung06 reside en demostrar mediante un ensayo comparativo directo las ventajas de la combinación de sac-TMT en cuanto a duración de la eficacia y tolerabilidad. Sobre esa base, Goldman Sachs ve potencial para que se convierta en un tratamiento fundamental de primera línea para el cáncer de pulmón, mientras que la expansión global dependerá del diseño de los ensayos posteriores y de su aplicabilidad a distintas poblaciones.
¿Las expectativas de quién superaron los 15 meses de supervivencia libre de progresión?
El ensayo chino de fase III Lung06 incluyó a 455 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, sin alteraciones genéticas susceptibles de tratamiento dirigido y con expresión de PD-L1 inferior al 1%. El uso de sac-TMT con pembrolizumab en primera línea produjo una mediana de supervivencia libre de progresión de 15 meses, frente a 5.7 meses con pembrolizumab más quimioterapia en el grupo de control, con una razón de riesgos instantáneos de progresión de la enfermedad o muerte de 0.49.
Los 15 meses superaron la previsión anterior de Goldman Sachs de 9–12 meses. Sin embargo, la mediana de seguimiento fue de solo 9.7 meses y las curvas de supervivencia presentaron múltiples censuras entre los 12 y los 13 meses, es decir, los resultados posteriores de algunos pacientes dejaron de incluirse en la observación, lo que afecta a la estimación de la mediana; la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 51%, frente al 23% del grupo de control.
¿Por qué la ventaja se manifiesta principalmente en la duración de la eficacia?
Las tasas de respuesta objetiva de ambos grupos fueron similares, del 50% frente al 47%; la diferencia fue más evidente en la profundidad y duración de la respuesta. La proporción de pacientes cuyos tumores se redujeron más del 50% fue del 29% en el grupo de sac-TMT, frente al 17% en el grupo de control; la mediana de duración de la respuesta fue de 13.6 meses frente a 6.8 meses.
Los datos preliminares de supervivencia global también favorecieron a la combinación de sac-TMT, con una razón de riesgos instantáneos de muerte de 0.58 y un intervalo de confianza del 95% de 0.38–0.88. Goldman Sachs también señaló que los pacientes cuya enfermedad progresa después del tratamiento con sac-TMT aún pueden beneficiarse de un tratamiento posterior basado en platino, lo que respalda la lógica de la secuencia terapéutica para trasladarlo a primera línea.
Además de la eficacia, ¿qué fundamenta la sustitución de la quimioterapia?
Con pembrolizumab en ambas combinaciones, la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado tres o superior fue del 48% en el grupo de sac-TMT y del 61% en el grupo de quimioterapia; los resultados en reducciones de dosis y suspensiones también fueron mejores. Un control más duradero de la enfermedad y una mejor tolerabilidad constituyen conjuntamente la base para la sustitución.
La incidencia de estomatitis de grado tres o superior en el grupo de sac-TMT fue del 2%, inferior al 5% de Lung05, y no se observó toxicidad ocular de grado tres o superior. El tratamiento combinado no aumentó los acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como la enfermedad pulmonar intersticial, y las toxicidades hematológicas, como la trombocitopenia, también fueron más fáciles de controlar. Junto con Lung05, Goldman Sachs considera que estos resultados apuntan a su potencial como ADC fundamental en el tratamiento futuro de primera línea.
¿Cómo se relaciona el ensayo chino con el desarrollo global y la valoración?
La cuestión clave para el desarrollo global es si sac-TMT más inmunoterapia puede superar a pembrolizumab más quimioterapia en un ensayo comparativo directo. Goldman Sachs prevé que la población con expresión de PD-L1 del 1%–49% debería obtener un beneficio al menos similar y, por ello, considera Lung06 un paso importante para reducir el riesgo del programa global de fase III de Merck; esta inferencia depende de la aplicabilidad de los datos chinos a la población mundial.
Goldman Sachs espera que Merck revele más detalles del diseño del ensayo, en particular si el componente de inmunoterapia se actualizará a un régimen PD-1/VEGF. En China, la compañía ha presentado una solicitud complementaria de autorización de productos biológicos basada en Lung06 y está debatiendo con los reguladores una indicación de primera línea sin restricciones por el nivel de expresión de PD-L1.
Goldman Sachs mantiene su recomendación de compra y su precio objetivo a 12 meses de 581.20 dólares de Hong Kong, mediante un método de descuento de flujos de caja ajustado por riesgo que supone una tasa de descuento del 11% y una tasa de crecimiento perpetuo del 3%, y ajusta la probabilidad de éxito según la fase de desarrollo y los datos clínicos. Su valoración sigue limitada por factores como el desarrollo de nuevas indicaciones, la competencia en ADC y la experiencia limitada en producción y ventas comerciales.
