Resultados de fase III de dois ADCs para CLDN18.2: Sone-Ve tem cobertura mais ampla e IBI343 apresenta eficácia mais profunda

De onde vem o benefício de sobrevida de Sone-Ve?

Com Sone-Ve, da Claris Biotherapeutics e da AstraZeneca, a mediana de sobrevida global em pacientes de terceira linha e posteriores foi de 10.0 meses, ante 5.0 meses no grupo controle, com razão de risco de morte de 0.47. Na população geral de segunda linha e posteriores, a mediana de sobrevida global foi de 10.6 meses, ante 6.4 meses no grupo controle.
Porém, a sobrevida livre de progressão avaliada por revisão independente e cega, um dos desfechos coprimários na população geral de segunda linha e posteriores, foi de 4.2 meses ante 3.8 meses no grupo controle, com valor de p de 0.053, ligeiramente acima do limiar estatístico predefinido. Os dados correspondentes no subgrupo de terceira linha e posteriores foram de 4.1 meses ante 2.7 meses.
A razão de risco de sobrevida global no subgrupo de segunda linha foi de 0.88, numericamente menos favorável que o valor de 0.47 na terceira linha e posteriores. O Goldman Sachs considera que o benefício geral foi impulsionado principalmente pelos pacientes em linhas posteriores, mas alerta contra a interpretação excessiva das análises de subgrupos; o posicionamento em linhas mais precoces ainda exige mais estudos.

O estudo incluiu pacientes com coloração de membrana de CLDN18.2 em pelo menos 25% das células tumorais, independentemente da intensidade da coloração. No subgrupo com proporção de expressão de pelo menos 75%, a mediana de sobrevida global foi de 10.6 meses ante 6.4 meses no grupo controle; no subgrupo com proporção de expressão de 25% a menos de 75%, os valores foram de 10.5 meses e 6.2 meses, respectivamente.
O Goldman Sachs considera que o benefício de sobrevida também observado no subgrupo com menor expressão é um potencial diferencial de Sone-Ve em relação a programas com seleção mais rigorosa. Contudo, os estudos usam métodos de teste diferentes, de modo que os limiares de proporção de expressão não podem ser convertidos diretamente no número de pacientes potencialmente abrangidos.
Quanto à segurança, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior no estudo de fase III foi de 36,4%, ante 44,8% no grupo controle; a proporção que interrompeu o tratamento devido a eventos adversos foi de 5,0%.

O estudo de fase III de IBI343, da Innovent Biologics e da Takeda, incluiu pacientes que haviam recebido anteriormente de 2 a 4 terapias sistêmicas e apresentavam escore imuno-histoquímico de CLDN18.2 de 2+ ou superior em pelo menos 75% das células tumorais. Ambos os desfechos primários foram atingidos.
Com acompanhamento mais longo, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7.1 meses no grupo IBI343 ante 3.1 meses no grupo de quimioterapia; a mediana de sobrevida global foi de 10.2 meses e 6.9 meses, respectivamente, e a taxa de resposta objetiva confirmada foi de 37,4% ante 7,7%.
O Goldman Sachs considera que os benefícios de resposta e sobrevida livre de progressão de IBI343 são mais expressivos, mas os dois estudos diferem nos métodos de teste, nas definições de biomarcadores e na composição das linhas de tratamento, de modo que os números não podem ser usados como comparação direta entre os medicamentos.
A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior foi de 47,4% no grupo IBI343 ante 55,9% no grupo de quimioterapia, principalmente toxicidade hematológica; a proporção que interrompeu o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento foi de 1,7%.

A administração da Innovent afirmou que a empresa e a Takeda planejam avançar com um estudo global de fase III em câncer gástrico de primeira linha, que poderá incluir pacientes com níveis mais baixos de expressão. O Goldman Sachs considera que manter os resultados de resposta e sobrevida livre de progressão ao ampliar a população fortaleceria sua posição competitiva.
O adenocarcinoma ductal pancreático é outra via de expansão considerada promissora pelo Goldman Sachs: um estudo de fase III em pacientes de terceira linha e posteriores está em andamento na China, enquanto estudos de primeira linha na China e no mundo estão em planejamento, com potencial para ampliar as oportunidades além da área de câncer gástrico, onde a concorrência é cada vez maior.