Dados de fase III da Kelun-Biotech em câncer de pulmão: eficácia mais duradoura reforça a base para substituir a quimioterapia na primeira linha
No Lung06, sac-TMT combinado com pembrolizumabe alcançou mediana de sobrevida livre de progressão de 15 meses, acima dos 9–12 meses esperados pelo Goldman Sachs, com menos eventos adversos graves do que a combinação com quimioterapia. O Goldman Sachs considera que os dados reduzem o risco do desenvolvimento global, mas a duração do acompanhamento e a aplicabilidade dos dados chineses à população global continuam sendo condições essenciais.
Fonte original：Goldman SachsPrimeira publicação na Unhidea：Data da fonte original：
Ideia principal
O valor do Lung06 está em demonstrar, por meio de um estudo comparativo direto, as vantagens da combinação de sac-TMT quanto à duração da eficácia e à tolerabilidade. Com base nisso, o Goldman Sachs vê potencial para que ela se torne um tratamento fundamental de primeira linha para câncer de pulmão, enquanto a expansão global depende do desenho dos estudos posteriores e da aplicabilidade a diferentes populações.
As expectativas de quem foram superadas pelos 15 meses de sobrevida livre de progressão?
O estudo chinês de fase III Lung06 incluiu 455 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células não escamoso, sem alterações genéticas passíveis de tratamento direcionado e com expressão de PD-L1 abaixo de 1%. O uso de sac-TMT com pembrolizumabe na primeira linha resultou em mediana de sobrevida livre de progressão de 15 meses, ante 5.7 meses com pembrolizumabe mais quimioterapia no grupo de controle, com razão de risco de progressão da doença ou morte de 0.49.
Os 15 meses superaram a expectativa anterior do Goldman Sachs de 9–12 meses. Porém, a mediana de acompanhamento foi de apenas 9.7 meses, e as curvas de sobrevida apresentaram vários eventos de censura entre 12 e 13 meses, ou seja, os desfechos posteriores de alguns pacientes deixaram de ser incluídos na observação, afetando a estimativa da mediana; a taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses foi de 51%, ante 23% no grupo de controle.
Por que a vantagem aparece principalmente na duração da eficácia?
As taxas de resposta objetiva dos dois grupos foram próximas, de 50% contra 47%; a diferença foi mais evidente na profundidade e na duração da resposta. A proporção de pacientes com redução tumoral superior a 50% foi de 29% no grupo sac-TMT, contra 17% no grupo de controle; a mediana de duração da resposta foi de 13.6 meses contra 6.8 meses.
Os dados preliminares de sobrevida global também favoreceram a combinação de sac-TMT, com razão de risco de morte de 0.58 e intervalo de confiança de 95% de 0.38–0.88. O Goldman Sachs também observou que pacientes cuja doença progride após o tratamento com sac-TMT ainda podem se beneficiar de tratamento posterior à base de platina, apoiando a lógica da sequência terapêutica para antecipá-lo à primeira linha.
Além da eficácia, que outros fatores sustentam a substituição da quimioterapia?
Com pembrolizumabe em ambas as combinações, a incidência de eventos adversos surgidos durante o tratamento de grau três ou superior foi de 48% no grupo sac-TMT e de 61% no grupo de quimioterapia; os resultados quanto a reduções de dose e interrupções também foram melhores. O controle mais duradouro da doença e a melhor tolerabilidade constituem, juntos, a base para a substituição.
A incidência de estomatite de grau três ou superior no grupo sac-TMT foi de 2%, abaixo dos 5% observados no Lung05, e não foi observada toxicidade ocular de grau três ou superior. O tratamento combinado não aumentou os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico, como doença pulmonar intersticial, e toxicidades hematológicas como trombocitopenia também foram mais fáceis de controlar. Em conjunto com o Lung05, o Goldman Sachs considera que os resultados indicam potencial para se tornar um ADC fundamental no tratamento futuro de primeira linha.
Como o estudo chinês se relaciona com o desenvolvimento global e a avaliação?
A questão central para o desenvolvimento global é se sac-TMT mais imunoterapia pode superar pembrolizumabe mais quimioterapia em um estudo comparativo direto. O Goldman Sachs espera que a população com expressão de PD-L1 de 1%–49% obtenha benefício pelo menos semelhante e, por isso, considera o Lung06 um passo importante para reduzir o risco do programa global de fase III da Merck; essa inferência depende da aplicabilidade dos dados chineses à população global.
O Goldman Sachs espera que a Merck divulgue mais detalhes do desenho do estudo, especialmente se o componente de imunoterapia será atualizado para um regime PD-1/VEGF. Na China, a empresa apresentou uma solicitação suplementar de licença para produto biológico com base no Lung06 e discute com os reguladores uma indicação de primeira linha sem restrição pelo nível de expressão de PD-L1.
O Goldman Sachs mantém a recomendação de compra e o preço-alvo para 12 meses de 581.20 dólares de Hong Kong, usando o método de fluxo de caixa descontado ajustado ao risco, com taxa de desconto presumida de 11% e taxa de crescimento perpétuo de 3%, e ajustando a probabilidade de sucesso conforme a etapa de pesquisa e desenvolvimento e os dados clínicos. Sua avaliação continua limitada por fatores como o desenvolvimento de novas indicações, a concorrência em ADCs e a experiência limitada em produção e vendas comerciais.
