Barclays: Datos de fase III de la vacuna personalizada contra el cáncer de Merck: beneficio claro frente a la recurrencia, pero el potencial comercial aún depende de la durabilidad de la eficacia

¿Qué cambios aportaron los datos de fase III?

Entre 1137 pacientes con melanoma en estadios IIB a IV sometidos a resección, la supervivencia libre de recurrencia a dos años fue del 82,2% en el grupo de INT más Keytruda, frente al 70,0% en el grupo de placebo más Keytruda; la razón de riesgos de recurrencia o muerte fue de 0.58, lo que supone una reducción del riesgo relativo del 42%.
Las tasas de supervivencia libre de metástasis a distancia a dos años fueron del 88,5% y del 80,2%, respectivamente, con una razón de riesgos de 0.62. Sin embargo, la razón de riesgos de este indicador en el análisis principal de fase II fue de 0.347; la fase II tuvo una muestra menor e intervalos de confianza más amplios y no incluyó pacientes en estadio II. Los datos de supervivencia global de fase III siguen siendo inmaduros.
En cuanto a la seguridad, las proporciones con eventos adversos de grado tres o superior fueron del 23,6% en el grupo combinado y del 20,3% en el grupo de control; las proporciones que suspendieron ambos fármacos del estudio por eventos adversos fueron del 6,5% y del 5,3%, respectivamente.

Las curvas de supervivencia libre de recurrencia prácticamente coincidieron durante los primeros seis meses, con una razón de riesgos de 0.99; después de seis meses, esta bajó a 0.42. INT requiere seleccionar neoantígenos según el tumor del paciente y activar células T. En el ensayo, la mediana desde la asignación aleatoria hasta la primera inyección de INT fue de 64 días.
La razón de riesgos de supervivencia libre de recurrencia en fase II mejoró de 0.56 en el análisis principal a 0.51 en el seguimiento a cinco años. Barclays considera que los resultados de fase III por períodos ofrecen una señal positiva sobre la durabilidad, pero la razón de riesgos posterior a los seis meses no puede tomarse directamente como eficacia global; aún se necesita un seguimiento más prolongado.

Barclays considera que el tratamiento neoadyuvante preoperatorio y el tratamiento adyuvante posoperatorio con INT no son opciones de suma cero. Un investigador calculó que aproximadamente el 20% de los pacientes con melanoma de alto riesgo que atiende son aptos para tratamiento preoperatorio; los demás incluyen pacientes en estadio II y personas en las que se detecta afectación del ganglio linfático centinela después de la cirugía. Se trata de la experiencia personal de un médico, no de una estimación formal del tamaño del mercado.
INTerpath-001 excluyó a pacientes que habían recibido tratamiento sistémico, por lo que sus resultados se aplican más directamente a quienes se someten primero a cirugía. El efecto de usar INT después de la inmunoterapia preoperatoria y la comparación de su eficacia con la de los regímenes preoperatorios aún deben estudiarse.

INT se adapta a las características del tumor de cada paciente. En 157 centros de ensayo de todo el mundo, se fabricó el producto con éxito para más del 99% de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de INT; sin embargo, el 17,3% de los pacientes evaluados no pudo participar por falta de muestras tumorales suficientes, y la mediana de espera hasta la primera dosis fue de 64 días. La obtención de tejido y el tiempo de producción son, por tanto, limitaciones prácticas para ampliar su uso.
La fiebre y el dolor en el lugar de la inyección fueron más frecuentes en el grupo combinado. Los expertos asistentes también señalaron las necesidades de tejido, la logística de producción, el acceso al fármaco y el coste como factores a considerar en los tratamientos posoperatorios.

Barclays ya ha incorporado INT a su modelo y prevé ventas máximas mundiales ajustadas por riesgo de 11,4 mil millones de dólares, de las cuales 5,7 mil millones de dólares corresponderían a Merck, con una contribución de unos 7 dólares por acción a la estimación del valor actual neto del banco. La valoración incluye la contribución de indicaciones distintas del melanoma.
En un estudio de fase I en cáncer de páncreas, los 19 pacientes evaluables para la respuesta inmunitaria presentaron respuestas de células T específicas de neoantígenos; esto muestra actividad inmunitaria, pero la eficacia clínica aún debe investigarse. Los estudios en cáncer de riñón y vejiga han completado el reclutamiento y la publicación de datos depende de que ocurran los eventos predefinidos.
Barclays mantiene su recomendación de sobreponderar Merck y su precio objetivo de 180 dólares; su modelo también se ve afectado por el ritmo de descenso de los ingresos de Keytruda y los avances en el lanzamiento de nuevos productos.