Bernstein: Nuevas combinaciones de primera línea para el cáncer de pulmón: los ADC muestran eficacia y los anticuerpos biespecíficos apuntan a una sustitución a más largo plazo

¿Qué datos han abierto una nueva opción de primera línea?

En OptiTROP-Lung-06, un ensayo de primera línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas negativo para PD-L1, es decir, con TPS inferior a 1%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 15 meses con sac-TMT más pembrolizumab, frente a 6 meses con pembrolizumab más quimioterapia en el grupo de control; el cociente de riesgos para la supervivencia libre de progresión fue de 0.49.
El experto entrevistado por Bernstein considera que, aunque el ensayo se realizó solo en China, el grupo de control recibió el régimen estándar global de primera línea, por lo que los resultados tienen valor de referencia internacional. El grado final de adopción también dependerá del beneficio absoluto en supervivencia, la tolerabilidad, la histología tumoral y la competencia de otros regímenes.
El beneficio en supervivencia global es el umbral clave para cambiar la práctica clínica. Los tratamientos posteriores y un seguimiento más prolongado podrían reducir o retrasar la separación de las curvas de supervivencia global de ambos grupos, por lo que la ventaja inicial en supervivencia libre de progresión aún debe evaluarse junto con los resultados de supervivencia global.

El experto plantea que una combinación suficientemente eficaz de un ADC dirigido a Trop2 y un fármaco de inmunoterapia podría sustituir la quimioterapia doble de platino y pemetrexed. El platino podría aumentar la reducción inicial del tumor, pero sigue siendo fundamental valorar si la eficacia adicional basta para compensar la toxicidad.
La tolerabilidad también afectará al uso comercial. El experto considera que sac-TMT podría ser mejor que Datroway en cuanto a la estomatitis, pero las poblaciones y medidas preventivas de ambos ensayos son diferentes, lo que limita las comparaciones entre ellos. La estomatitis puede causar retrasos o interrupciones del tratamiento, y la adherencia al uso preventivo de enjuagues bucales también influye en el uso real.
En el caso de un ensayo realizado solo en China, el experto confía más en la señal de eficacia que en la incidencia de toxicidad comunicada. Las diferencias en hábitos de tabaquismo, tipos de tumor, características genéticas y notificación de acontecimientos adversos hacen que los ensayos globales sean especialmente importantes para evaluar la seguridad y ampliar el uso.

El experto entrevistado considera que Datroway aún tiene una oportunidad en primera línea, pero estima la probabilidad de éxito del ensayo AVANZAR ligeramente por debajo de 50% y es más optimista respecto al subgrupo positivo para QCS. Entre las preocupaciones figuran los ajustes del protocolo, un biomarcador seleccionado posteriormente durante el desarrollo y los resultados previos deficientes o inconsistentes de Tropion Lung 01.
La eficacia en pacientes positivos para QCS podría respaldar un mercado de pacientes más reducido, pero las pruebas centralizadas podrían limitar la cobertura: las grandes instituciones médicas estadounidenses pueden realizar las pruebas con mayor facilidad, mientras que las clínicas oncológicas comunitarias podrían verse limitadas por las tasas de pruebas y los plazos de entrega de resultados.
El experto también advierte que el retraso en la lectura de un ensayo basado en eventos podría deberse a que los eventos ocurren más lentamente tanto en el grupo experimental como en el de control, y no reflejar únicamente una eficacia especialmente fuerte en el grupo experimental.

El experto es optimista sobre ivonescimab, un anticuerpo biespecífico PD-1／VEGF. Su aplicación más convincente a corto plazo es el cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso, y el ensayo global Harmoni-3 es una prueba clave. El experto considera bueno un cociente de riesgos para la supervivencia libre de progresión de alrededor de 0.65 o inferior, y muy bueno uno inferior a 0.60.
Los pacientes con cáncer escamoso suelen tener menos opciones de tratamiento eficaces tras la progresión, por lo que los tratamientos posteriores podrían interferir menos en los resultados de supervivencia global; el cáncer no escamoso incluye más subgrupos genéticos susceptibles de tratamiento dirigido, lo que hace más complejo el tratamiento posterior.
El experto considera que en los próximos 5 a 10 años, los anticuerpos biespecíficos PD-1 combinados con ADC podrían convertirse en un régimen de primera línea para algunos pacientes y permitir que muchas personas eviten la quimioterapia con platino; la tolerabilidad real de las combinaciones debe establecerse mediante ensayos.