Barclays: Dados de fase III da vacina personalizada contra o câncer da Merck: benefício claro contra a recorrência, mas potencial comercial ainda depende da durabilidade da eficácia

O que mudou com os dados de fase III?

Entre 1137 pacientes com melanoma nos estágios IIB a IV submetidos à ressecção, a taxa de sobrevida livre de recorrência em dois anos foi de 82,2% no grupo de INT com Keytruda, acima dos 70,0% no grupo de placebo com Keytruda; a razão de risco de recorrência ou morte foi de 0.58, equivalente a uma redução do risco relativo de 42%.
As taxas de sobrevida livre de metástase distante em dois anos foram de 88,5% e 80,2%, respectivamente, com razão de risco de 0.62. Contudo, a razão de risco desse indicador na análise principal de fase II foi de 0.347; a fase II teve amostra menor e intervalos de confiança mais amplos e não incluiu pacientes em estágio II. Os dados de sobrevida global da fase III ainda são imaturos.
Quanto à segurança, as proporções com eventos adversos de grau três ou superior foram de 23,6% no grupo combinado e de 20,3% no grupo de controle; as proporções que interromperam ambos os medicamentos do estudo devido a eventos adversos foram de 6,5% e 5,3%, respectivamente.

As curvas de sobrevida livre de recorrência praticamente coincidiram nos primeiros seis meses, com razão de risco de 0.99; após seis meses, ela caiu para 0.42. O INT exige a seleção de neoantígenos com base no tumor do paciente e a ativação de células T. No ensaio, o tempo mediano entre a randomização e a primeira injeção de INT foi de 64 dias.
A razão de risco de sobrevida livre de recorrência na fase II melhorou de 0.56 na análise principal para 0.51 no acompanhamento de cinco anos. O Barclays considera que os resultados de fase III por período fornecem um sinal positivo sobre a durabilidade, mas a razão de risco após seis meses não pode ser tomada diretamente como eficácia geral; ainda é necessário um acompanhamento mais longo.

O Barclays considera que o tratamento neoadjuvante pré-operatório e o tratamento adjuvante pós-operatório com INT não são opções de soma zero. Um pesquisador estimou que cerca de 20% dos pacientes com melanoma de alto risco que atende são adequados para tratamento pré-operatório; os demais incluem pacientes em estágio II e aqueles em que se identifica comprometimento do linfonodo sentinela após a cirurgia. Essa é a experiência pessoal de um médico, não uma estimativa formal do tamanho do mercado.
O INTerpath-001 excluiu pacientes que haviam recebido terapia sistêmica, de modo que seus resultados se aplicam mais diretamente aos pacientes que passam primeiro por cirurgia. O efeito do uso de INT após imunoterapia pré-operatória e a comparação de sua eficácia com a de esquemas pré-operatórios ainda precisam ser estudados.

O INT é personalizado de acordo com as características do tumor do paciente. Em 157 centros de ensaio pelo mundo, o produto foi fabricado com sucesso para mais de 99% dos pacientes randomizados para o grupo INT; porém, 17,3% dos pacientes triados não puderam participar por falta de amostras tumorais suficientes, e a espera mediana até a primeira dose foi de 64 dias. Assim, a coleta de tecido e o tempo de produção são limitações práticas para a ampliação do uso.
Febre e dor no local da injeção foram mais comuns no grupo combinado. Os especialistas presentes também apontaram a necessidade de tecido, a logística de produção, o acesso ao medicamento e o custo como fatores a considerar nos tratamentos pós-operatórios.

O Barclays já incluiu o INT em seu modelo e prevê vendas globais máximas ajustadas ao risco de 11,4 bilhões de dólares, das quais 5,7 bilhões de dólares seriam atribuídos à Merck, contribuindo com cerca de 7 dólares por ação para a estimativa de valor presente líquido do banco. A avaliação inclui a contribuição de indicações além do melanoma.
Em um estudo de fase I de câncer de pâncreas, todos os 19 pacientes avaliáveis quanto à resposta imune apresentaram respostas de células T específicas para neoantígenos; isso mostra atividade imunológica, mas a eficácia clínica ainda precisa ser estudada. Os estudos de câncer de rim e de bexiga concluíram o recrutamento, e a divulgação dos dados depende da ocorrência de eventos predefinidos.
O Barclays mantém a recomendação de overweight para a Merck e o preço-alvo de 180 dólares; seu modelo também é afetado pelo ritmo de queda da receita do Keytruda e pelo avanço do lançamento de novos produtos.