Bernstein: Novas combinações de primeira linha para câncer de pulmão: ADCs mostram eficácia e anticorpos biespecíficos visam substituição no longo prazo

Quais dados abriram uma nova opção de primeira linha?

No OptiTROP-Lung-06, estudo de primeira linha em câncer de pulmão de células não pequenas negativo para PD-L1, ou seja, com TPS abaixo de 1%, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 15 meses com sac-TMT mais pembrolizumabe, ante 6 meses com pembrolizumabe mais quimioterapia no grupo de controle; a razão de risco para sobrevida livre de progressão foi de 0.49.
O especialista entrevistado pela Bernstein considera que, embora o estudo tenha sido realizado apenas na China, o grupo de controle recebeu o regime padrão global de primeira linha, dando aos resultados valor de referência internacional. O grau final de adoção também dependerá do benefício absoluto em sobrevida, da tolerabilidade, da histologia do tumor e da concorrência de outros regimes.
O benefício em sobrevida global é o limiar decisivo para mudar a prática clínica. Tratamentos subsequentes e um acompanhamento mais longo podem reduzir ou adiar a separação das curvas de sobrevida global dos dois grupos, de modo que a vantagem inicial em sobrevida livre de progressão ainda precisa ser avaliada em conjunto com os resultados de sobrevida global.

O especialista prevê que uma combinação suficientemente eficaz de um ADC direcionado a Trop2 e um medicamento de imunoterapia possa substituir a quimioterapia dupla com platina e pemetrexede. A platina pode aumentar a redução inicial do tumor, mas ainda é essencial avaliar se a eficácia adicional é suficiente para compensar a toxicidade.
A tolerabilidade também afetará o uso comercial. O especialista considera que sac-TMT pode ser melhor que Datroway em relação à estomatite, mas as populações e medidas preventivas dos dois estudos são diferentes, o que limita as comparações entre eles. A estomatite pode causar atrasos ou interrupções no tratamento, e a adesão ao uso preventivo de enxaguante bucal também influencia o uso na prática.
No caso de um estudo realizado apenas na China, o especialista confia mais no sinal de eficácia do que na incidência de toxicidade relatada. Diferenças nos hábitos de tabagismo, tipos de tumor, características genéticas e relatos de eventos adversos tornam os estudos globais particularmente importantes para avaliar a segurança e ampliar o uso.

O especialista entrevistado considera que Datroway ainda tem uma oportunidade na primeira linha, mas estima a probabilidade de sucesso do estudo AVANZAR em pouco menos de 50% e é mais otimista quanto ao subgrupo positivo para QCS. Entre as preocupações estão ajustes no protocolo do estudo, um biomarcador selecionado posteriormente durante o desenvolvimento e resultados anteriores ruins ou inconsistentes do Tropion Lung 01.
A eficácia em pacientes positivos para QCS pode sustentar um mercado mais restrito de pacientes, mas os testes centralizados podem limitar a cobertura: grandes instituições médicas dos EUA têm mais facilidade para realizar os testes, enquanto clínicas comunitárias de oncologia podem ser limitadas pelas taxas de testagem e pelo prazo de entrega dos resultados.
O especialista também alerta que o atraso na divulgação dos resultados de um estudo orientado por eventos pode refletir uma ocorrência mais lenta de eventos tanto no grupo experimental quanto no controle, e não apenas uma eficácia especialmente forte no grupo experimental.

O especialista está otimista em relação ao ivonescimab, um anticorpo biespecífico PD-1／VEGF. Sua aplicação mais convincente no curto prazo é o câncer de pulmão de células não pequenas escamoso, e o estudo global Harmoni-3 é um teste decisivo. O especialista considera boa uma razão de risco para sobrevida livre de progressão em torno de 0.65 ou menor, e muito boa uma razão abaixo de 0.60.
Pacientes com câncer escamoso geralmente têm menos opções de tratamento eficazes após a progressão, de modo que os tratamentos subsequentes podem interferir menos nos resultados de sobrevida global; o câncer não escamoso inclui mais subgrupos genéticos que podem ser alvo de tratamento, tornando o tratamento subsequente mais complexo.
O especialista considera que, nos próximos 5 a 10 anos, anticorpos biespecíficos PD-1 combinados com ADCs poderão se tornar um regime de primeira linha para alguns pacientes e permitir que muitas pessoas evitem a quimioterapia com platina; a tolerabilidade real das combinações precisa ser estabelecida por meio de estudos.